7月7日～8日，由中國醫藥包裝協(xié)會(huì )主辦的“2010輸液包裝發(fā)展論壇”在青島召開(kāi)。出乎意料的是，短短兩天的論壇，共進(jìn)行了15場(chǎng)專(zhuān)題演講，吸引了300多位來(lái)自國內外相關(guān)企業(yè)及部分國內藥品包裝材料檢測機構的代表參與。
國家食品藥品監管局及發(fā)改委有關(guān)官員在會(huì )上表示，藥監部門(mén)正在探索對藥包材注冊管理制度進(jìn)行改革；價(jià)格管理將對軟袋輸液產(chǎn)品在包裝方面的部分差異取消價(jià)格差別，以促進(jìn)行業(yè)良性發(fā)展，保證藥品安全。中國醫藥包裝協(xié)會(huì )秘書(shū)長(cháng)蔡弘說(shuō)，目前我國輸液產(chǎn)品用量很大，每年約70億瓶（袋），其質(zhì)量?jì)?yōu)劣直接影響著(zhù)患者的用藥安全和群眾生命健康，同時(shí)也關(guān)系到輸液企業(yè)的生存發(fā)展及醫療機構的形象。輸液藥品的質(zhì)量影響因素很多，其中包裝材料的選擇和應用是關(guān)鍵因素之一。目前，我國藥品包裝成本已占到藥品成本的60%以上。同時(shí)，隨著(zhù)輸液包裝新材料、新型式、新結構的快速涌現，輸液軟袋、塑瓶、直立式軟袋的比例逐年增加，對輸液包材的要求不斷提高，這也是論壇引起質(zhì)量檢測機構、藥品和藥包材生產(chǎn)企業(yè)、國內外藥包材原材料和設備供應商廣泛關(guān)注的主要原因。
安全如影隨形
中國醫藥包裝協(xié)會(huì )曾對藥品包裝臨床使用情況進(jìn)行的一項調查結果顯示，臨床醫護人員對“質(zhì)量最為關(guān)鍵”的認可度為63.8%。這說(shuō)明，附著(zhù)于藥品包裝的安全性日益受到臨床重視。
日本一位醫療專(zhuān)家曾指出，輸液微粒污染主要是在使用階段混入。這已引起藥包材生產(chǎn)企業(yè)的重視，安全性與藥品包裝設計、生產(chǎn)如影隨形。
日本KR商務(wù)有限公司是一家專(zhuān)門(mén)從事雙室袋開(kāi)發(fā)研究的企業(yè)，該公司社長(cháng)鈴木龍夫著(zhù)重講述了臨床對軟袋輸液配件產(chǎn)品的誤操作及其對策。如針對由于醫護人員大意導致的雙室袋在未連通的狀態(tài)下給患者用藥的情況，在研發(fā)生產(chǎn)輸液軟袋產(chǎn)品時(shí)設置各種防護“機關(guān)”，可切實(shí)防止由于誤操作導致的用藥安全事故。 “今后配件和醫藥包裝材料的發(fā)展將著(zhù)眼于保證臨床使用的安全性，研發(fā)適合于多品種少量生產(chǎn)的配件、液-粉制劑雙室袋未連通用藥的應對裝置、軟袋型的靜脈營(yíng)養劑制品、多功能預灌封注射器、有透明墨水印刷標簽的透明容器、防滾動(dòng)設置的安瓿等�！扁從君埛虮硎�。
日本對于塑料包裝材料似乎有些偏愛(ài)。除了軟袋輸液包裝外，近年來(lái)日本的塑料安瓿產(chǎn)品發(fā)展也比較迅速。據中國大冢制藥有限公司事業(yè)發(fā)展部苗巖總監介紹，2004年4月～2005年3月，日本市場(chǎng)安瓿銷(xiāo)量約8.45億支，其中塑料安瓿占33%。苗巖說(shuō)，由于塑料材質(zhì)在開(kāi)啟過(guò)程中不易產(chǎn)生碎片和微粒，因此塑料安瓿微粒明顯少于玻璃安瓿；同時(shí)，塑料安瓿還能降低溶解包裝中對人體有害的鋁量。不過(guò)塑料安瓿包裝也存在缺陷，其透水、透氣性劣于玻璃材質(zhì)。不是所有小容量注射液產(chǎn)品都適合采用塑料安瓿包裝，企業(yè)應根據藥品的性質(zhì)來(lái)選擇包裝材料，如果變更包材，則必須進(jìn)行完整的安全性研究。
從粒料開(kāi)始
本次論壇上，國內外專(zhuān)家講解了從輸液包裝的原輔料控制、注冊要求、產(chǎn)品檢測、生產(chǎn)過(guò)程控制到臨床使用的國內外情況。此外，主辦者還邀請國外權威專(zhuān)家首次全面介紹了國外輸液藥品與包裝的安全性評價(jià)體系和試驗方法、安全評估的目的，以及安全性問(wèn)題分析。內容貫穿輸液包裝生產(chǎn)鏈，涉及安全性評價(jià)的各個(gè)環(huán)節，包括從最上游的粒料化工生產(chǎn)、包裝材料的生產(chǎn)和質(zhì)量控制、藥廠(chǎng)生產(chǎn)過(guò)程控制（驗證）和評價(jià)、臨床使用過(guò)程中的安全因素等。
作為美國百特公司首席科學(xué)家，Dennis Jenke博士重點(diǎn)研究藥品和包裝之間的相容性。他說(shuō)，與藥物成品一起使用的包裝系統應適用于它們的預期應用。在幾個(gè)使用適用性因素中，安全性是必須對即將注冊或銷(xiāo)售的成品進(jìn)行有效論述的重要考查因素。為此，對注射用制劑包裝系統的安全評估包括可提取物、可浸出物和毒理學(xué)三個(gè)方面。而這種評估則可分為四個(gè)階段：對包裝原材料的選擇和表征、對包裝系統進(jìn)行定性研究、對定性研究進(jìn)行驗證，以及對已上市產(chǎn)品進(jìn)行維護（安全評估）。在藥物制劑和系統相互作用時(shí)，相互作用可能影響藥物制劑和/或系統的組成成分。但安全評估的復雜性取決于給藥途徑、相互作用的可能性及強度、設計劑量、目標患者群體的敏感性等多個(gè)因素。
在談到醫藥包裝的發(fā)展狀況時(shí)，來(lái)自利安德巴塞爾公司的Luetke Michael認為，醫藥衛生需求拉動(dòng)塑料等材料行業(yè)持續增長(cháng)，在這一過(guò)程中，風(fēng)險管理成為關(guān)鍵點(diǎn)，美國FDA因此增加了針對供應商的管理，粒料生產(chǎn)者也已從關(guān)注數量轉向關(guān)注質(zhì)量。歐洲藥典有一個(gè)可用添加劑表，它包含22種可用添加劑，運用于藥品的聚烯烴樹(shù)脂需要采用醫藥程序來(lái)管理。
“通用聚丙烯（PP）的造粒和包裝是在一定環(huán)境中進(jìn)行的，但對于醫用級PP，我們使用了10000級的潔凈室進(jìn)行造粒和包裝，以減少外部雜質(zhì)的進(jìn)入�！眮�(lái)自L(fǎng)G化學(xué)技術(shù)中心的王卓說(shuō)，作為一個(gè)藥包材生產(chǎn)商，為醫用領(lǐng)域提供的塑料最應該關(guān)注的是安全性。以用于大輸液塑瓶的聚丙烯粒料為例，美國藥典USP注重生物實(shí)驗，歐洲藥典EP注重化學(xué)檢測。USP會(huì )對醫用塑料進(jìn)行最為嚴格的測試，而EP則對添加劑的種類(lèi)和含量做出了明確限定。
從粒料到藥品包裝產(chǎn)品的研發(fā)設計、生產(chǎn)，直至藥廠(chǎng)的使用，對于安全性的要求一直貫穿始終�！搬t藥包裝產(chǎn)品潛在的質(zhì)量風(fēng)險如果得不到正確的分析、評估和消除，將會(huì )不可避免地被傳遞給制藥企業(yè)�！北本⿰W星公司技術(shù)總監張文芳認為，醫藥包裝產(chǎn)品應該在研發(fā)設計階段就進(jìn)行風(fēng)險管理，以最大限度地消除不安全因素。在制藥企業(yè)使用方面，山東齊都藥業(yè)質(zhì)量部長(cháng)李潔介紹了該公司參與承擔的“聚丙烯輸液瓶清洗工藝研究”課題情況�！鞍凑宅F行的離子風(fēng)清洗崗位標準操作規程進(jìn)行操作可以保證清洗質(zhì)量，達到除去膜屑、纖維的目的，但要嚴格控制滅菌工藝參數，防止膜屑產(chǎn)生�！崩顫嵳f(shuō)。
相容性研究之重
在藥品安全性方面，包裝容器與藥物制劑的相容性一直是全球制藥行業(yè)關(guān)注并持續研究的重點(diǎn)問(wèn)題之一。此次論壇上，上海市食品藥品包裝材料測試所的有關(guān)專(zhuān)家介紹了對聚丙烯輸液瓶中添加劑遷移研究的情況。該專(zhuān)家表示：“從提取物研究到相互作用研究，最終要進(jìn)行遷移和吸附兩個(gè)方面的研究�！毖芯拷Y果表明，聚丙烯輸液瓶的抗氧劑試驗結果總體情況較好，但也存在一些問(wèn)題，如有些聚丙烯輸液瓶生產(chǎn)企業(yè)獲知或提供的添加劑配方信息不準確；檢測出非配方中的微量其它酚類(lèi)抗氧劑。
我國于2002年率先提出包裝材料與藥物相容性的問(wèn)題，制定出相應的指導原則（YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則），但由于使用單位缺少研究經(jīng)驗，對藥物相容性問(wèn)題認識不足，以致相容性研究常被藥物穩定性研究所代替，研究結果不足以指導藥包材的合理應用、選擇�！捌鋵�(shí)，藥包材的包裝結構與藥品安全性也有很大關(guān)系�！闭憬t藥包裝材料質(zhì)量檢測站專(zhuān)家金宏表示，藥包材與藥物相容性試驗的目的，除了考察包材和藥物的相容性外，還要指導選擇合適的藥包材（包括結構形式）和保證藥物安全有效（包括進(jìn)入人體有效治療劑量）。
目前，我國輸液產(chǎn)品（≥50ml）常用包裝形式大體分為：玻璃輸液瓶及其密封件（丁基膠塞和鋁蓋）；輸液袋（三層或五層共擠膜）及其密封件（包含接口或者接管）；塑料輸液瓶及其密封件（組合蓋）或（丁基膠塞加鋁蓋）。到底哪種材質(zhì)更好？玻璃瓶和塑料瓶生產(chǎn)供應商莫衷一是。但一個(gè)共同的觀(guān)點(diǎn)是：藥品包裝材料的選擇必須以保證藥品安全性為前提，而相容性研究是包材選擇中的重中之重。
德國肖特玻璃公司咨詢(xún)專(zhuān)家Michael RoüBler博士在談到藥用玻璃缺陷評價(jià)及控制時(shí)說(shuō)，歐洲的制藥公司和玻璃專(zhuān)家一起制定出《管制藥用玻璃容器缺陷評估單》。這為制瓶廠(chǎng)定義了最終的出貨控制標準，同時(shí)也為制藥公司定義了進(jìn)貨控制標準，檢測方案和AQL值可以在雙方取得共識的基礎上加以變更，以保證包裝在藥品安全方面的適用性。
法國SGD公司是全球藥用模制玻璃瓶生產(chǎn)領(lǐng)域的先驅?zhuān)瑏?lái)自該公司的Vincent LANGLADE先生認為，鈉鈣玻璃（3類(lèi)玻璃）不適用于輸液瓶，而經(jīng)過(guò)內表面加工處理的鈉鈣玻璃（2類(lèi)玻璃）適用于注射劑，但這種瓶子只能被灌裝和消毒一次。由于塑料容器存在遷移和吸附情況，在德國市場(chǎng)很少使用聚氯乙烯（輸液）袋。同時(shí)，塑料藥包材容器發(fā)展面臨諸多因素制約，如這種容器對光敏感穩定性研究費用很高；衛生當局對跟進(jìn)上市后塑料產(chǎn)品的要求比玻璃嚴格；分析和開(kāi)發(fā)成本較高等等�！岸ＡУ姆�定性及相容性廣為所知，所以，普藥通常以玻璃瓶包裝�！钡珰W洲國家對玻璃和塑料包裝的偏好各有不同，比如在意大利，玻璃包裝輸液產(chǎn)品占其總輸液產(chǎn)品的68%，而法國軟袋包裝輸液產(chǎn)品在本國的市場(chǎng)份額則達到了72%。在整個(gè)歐洲輸液市場(chǎng)，目前軟袋包裝輸液產(chǎn)品市場(chǎng)份額已經(jīng)超過(guò)了玻璃包裝，軟袋包裝產(chǎn)品、玻璃包產(chǎn)品和塑料瓶包裝產(chǎn)品所占份額分別為：50%、40%、10%。 
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