一、藥包材與藥品相容性試驗的目的

藥包材對保證藥品的穩定性起著(zhù)重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響 用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物 制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。由于藥品包裝材 料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導致不恰當的材料引 起活性成分的遷移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應，使藥物失效，有的還會(huì )產(chǎn)生嚴重 的副作用。為此，國家SDA發(fā)布了《藥品包裝用材料容器管理辦法》(暫行)、 《藥品包裝、標簽和說(shuō)明書(shū)管理規定》(暫行)二個(gè)局長(cháng)令，以切實(shí)從根本上保 證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料) 之前，必須檢驗證實(shí)其是否適用于預期用途，必須充分評價(jià)其對藥物穩定性的 影響，評定其在長(cháng)期的貯存過(guò)程中，在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線(xiàn) 等)，在運輸使用過(guò)程中(如與藥物接觸反應，對藥物的吸附等)、容器(材料) 對藥物的保護效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做 相容性試驗。

二、藥包材與藥品相容性試驗的原則

(一)、藥物在選擇藥包材材料、容器時(shí)，應首先考慮其保護功能，然后考慮材 料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。

(二)、藥包材應具有良好的化學(xué)穩定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、 無(wú)生物意義上的活性、微生物數在控制范圍內、與其它包裝物有良好的配合性、 適合于自動(dòng)化包裝設備等。

(三)、在評價(jià)之前藥包材與藥物應符合有關(guān)標準。

(四)、藥包材與藥物相容性試驗應考慮以下幾個(gè)方面：

1、 形成包裝單元時(shí)，各包裝物應有良好的配合性。

2、 包裝單元形成時(shí)，能適合特定的包裝設備。

3、 包裝中的藥物，能通過(guò)藥物穩定性試驗的所有項目。

4、 藥包材根據生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力(如鈷60消毒等)

5、 同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。

6、 對惡劣運輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。

(五)、所有試驗都應根據具體的包裝形式和藥物，設計試驗方案并按《藥品非 臨床研究質(zhì)量管理規范》(GLP)進(jìn)行實(shí)驗。

(六)、所有樣品均為上市包裝。

(七)、所有試驗均應至少取3個(gè)不同的批號。

三、試驗內容

示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例)

(一) 材料的一致性

1、 應提供原材料及添加劑的來(lái)源、牌號、配方，控制其一致性。

2、 原材料的質(zhì)量控制：應確認或證實(shí)同一廠(chǎng)家、不同批號的材料的一致性。

(二)、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應符合GB2630-90的規定。

(三)、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：

1、 膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應分別符合YY0169．1-94、GB5197-96及 GB2630-90的規定。

2、 膠塞、鋁蓋的來(lái)源：應提供生產(chǎn)廠(chǎng)家、牌號、配方。

3、 上機試驗：通過(guò)上機試驗，確定所用參數(為產(chǎn)品推薦使用的參數)

(四)、裝藥試驗：

1、 選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。

2、 中華人民共和國藥典2000年版二部葡萄糖注射劑要求項目有：性狀、鑒 別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細菌內毒素、含量 測定、其它。

3、 試驗方法的選擇

(1)、 注射劑的裝量檢查： 測。 按中華人民共和國藥典2000年版二部附錄XF檢

(2)、 注射劑包裝容器的溫度適應性：121℃飽和蒸汽壓，30min。

(3)、 瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30 min，以目力檢查 亞甲藍溶液是否滲入玻璃輸液瓶?jì)取?

(4)、 玻璃容器的耐老化試驗：按IS02230規定方法進(jìn)行。

(5)、 玻璃容器的脫片試驗：按IS0718中方法B的規定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗， 將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時(shí)，該瓶不得碎裂或有脫片。

(6)、不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法(中華人民共和國藥典2000 年版二部附錄IXC)進(jìn)行。

(7) 穿刺落屑試驗：按YY0169．1-94規定進(jìn)行。

(8)遷移：取樣品，于40℃橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣， 進(jìn)行下列檢測： a、 重金屬的遷移 b、 酸堿度檢查 c、 硫化物的遷移 d、 銨鹽的遷移 e、 鋅鹽的遷移 f、 5-羥甲基糠醛的檢查

(9)、生物相容性

1、 急性毒性試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有 關(guān)規定檢測。

2、 細菌內毒素試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的 有關(guān)規定檢測。

3、 皮內刺激試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有 關(guān)規定檢測。

(10)、穩定性試驗：取樣品，于40℃、RH75±5％條件下橫放或倒置6個(gè)月， 在第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行外觀(guān)色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基 糠醛檢測。

(11)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗

1、 光照試驗：于4500±5001x橫放或倒置10天，檢查外觀(guān)色澤、含量、PH、 澄明度、5-羥甲基糠醛。

2、 浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定。

(12)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：

條件： -18℃

20℃、RH90％

55℃、RH30％

取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀(guān)色澤、含量、pH、澄明度、5-羥 甲基糠醛檢測。

示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例)

(一)、材料的一致性

1、應提供原材料及添加劑的來(lái)源、牌號、配方，控制其一致性。

2、鋁箔的質(zhì)量控制：應確認或證實(shí)同一廠(chǎng)家、不同批號的材料的一致性。

3、粘合劑的質(zhì)量控制：確認或檢驗證實(shí)同一廠(chǎng)家、不同批號的材料的一致性， 應符合有關(guān)標準的規定。

4、保護劑的質(zhì)量控制：確認或檢驗證實(shí)同一廠(chǎng)家、不同批號的材料的一致性， 應符合有關(guān)標準的規定。

(二)、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應符合GBl2255-90的規定。

(三)、與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：

1、 所用PVC的質(zhì)量應符合GB5663-2000的規定

2、 所用PVC的來(lái)源：生產(chǎn)廠(chǎng)、牌號、配方的一致性

3、 上機試驗：通過(guò)上機試驗，確定所用參數(為產(chǎn)品推薦使用的參數)

4、 上機試驗后的鋁塑泡罩應符合ZBC08003-87質(zhì)量標準。

(四)、裝藥試驗：

1、 選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式

2、 中華人民共和國藥典2000年版二部頭孢氨芐膠囊要求項目有：鑒別 分、溶出度、含量測定、其它。

3、 試驗方法

(1)、 配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗

(2)、遷移

a、 重金屬的遷移 b、 酸度檢查 c、 氯乙烯單體的遷移 d、 鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移 e、 聚氨酯類(lèi)粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定)

(3)、生物相容性試驗

1、 急性毒性試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規定檢測。

2、 皮內刺激試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規定檢測。

(4)、穩定性試驗：取樣品，于40'C、RH75±5％條件下放置6個(gè)月，在第0、 1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行外觀(guān)、內容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出 度、水份檢測。

(5)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗

1、光照試驗：于4500~500h放置10天，進(jìn)行外觀(guān)、內容物色澤 關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。

2、浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。

(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：

條件： －18℃

20℃、RH90％

55℃、RH30％

取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀(guān)、內容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、 囊殼、溶出度、水份檢測。

示例三 藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(以酞丁安搽劑為例)

(一)、材料的一致性

1、應提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控制其一致性。

2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應確認或證實(shí)同一廠(chǎng)家、不同批號的材料的一致性。

(二)、藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應符合YYXXXX-200X的規定。

(三)、裝藥試驗：

1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式

2、中華人民共和國藥典2000年版二部酞丁安搽劑要求項目有：性狀 含量測定、其它。

3、試驗方法

(1)、 配合性(密封性)

(2)、遷移 a、 重金屬的遷移 b、 pH值檢查

(3)、生物相容性試驗

1、 急性毒性試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規定檢測。

2、 皮內刺激試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規定檢測。

3、 皮膚致敏試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規定檢測。

(4)、穩定性試驗：取樣品，于40~C、RH75±5％條件下放置6個(gè)月，在第0、 1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行性狀、含量的測定。

(5)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗 1、光照試驗：于4500±5001x放置10天，進(jìn)行性狀、含量的測定。 2、浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定， 3、跌落試驗：取樣品從1．2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。

(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗： 條件： -18℃ 20℃、RH90％ 40℃、自由相對濕度 取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行性狀、含量測定。